时间回到2010年初，彼时的清华大学医学院开始大力发展药学。在美国读博士后，师从化学界泰斗级大师Samuel J. Danishefsky教授的饶燏刚刚回国，立志做新药研发，就此展开了在清华大学独立做研究的职业生涯。

从化学方法学到传统的药物化学，历经5年多的积淀，饶燏觉得是时候做转变，“要做些不一样的东西，不仅要新，最好是有趣、有用的”。在学术上兼顾“有趣”和“有用”，指的是既要聚焦科学前沿，也要解决生产生活中的实际问题。饶燏认为，对于学术领域的创新而言，“机遇”和“冒险”如同硬币的两面，向未知之境探索，要有独立判断，更要大胆向前。

通过全面梳理和深入了解整个新药研发领域的新型技术，饶燏做了大量的思考，一心寻找面向未来的有突破性前景的技术，并逐渐将目光投向了蛋白靶向降解技术PROTAC。

与传统的小分子抑制剂不同，基于PROTAC技术的蛋白降解剂最大的优势是将原本“不可成药性”（undruggable）的靶点变成“可成药性”（druggable）的靶点。此外，PROTAC还有望通过这种独特的机制来解决传统蛋白抑制剂的耐药性问题。而在当时，PROTAC作为一种新型的药物研发方向，尚是一条“少有人走的路”。

▲PROTAC技术的原理——泛素介导的蛋白降解途径

自2001年PROTAC领域第一篇概念性文献发表以来，陆续有一系列科研突破也鼓舞了饶燏。泛素化介导的蛋白降解机制的相关基础研究工作在 2004 年获得了诺贝尔化学奖；2008年，首个小分子PROTAC诞生；2015年，美国哈佛大学医学院James Bradner教授及其团队在 Science 上发表了基于沙利度胺类似物的PROTAC分子，并且使用PROTAC来降解dBET转录调控因子这样一个传统上非常难以靶向的蛋白靶点。此前，PROTAC研发的关键就是寻找合适的E3泛素连接酶的配体，这篇论文则成功地运用了沙利度胺作为E3泛素连接酶配体来进行降解转录调控因子，成为饶燏进入这一领域的契机之一。“PROTAC技术它有创新性，又具备可转化性，就是我们说的‘既是一个基础研究的好工具，同时又具有新药转化的潜力’”。

▲饶燏在实验室指导学生

构建新策略，克服传统抑制剂的临床耐药

饶燏的第一个研究突破来自BTK蛋白降解剂。他从临床需求中看到了机遇：《新英格兰医学杂志》在2014年报道了BTK（Bruton’s tyrosine kinase, 布鲁顿酪氨酸激酶）蛋白点突变，它是一个淋巴瘤的药物靶点，在使用BTK抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib）进行治疗的过程中，部分病人的BTK可能会产生C481S（丝氨酸）单点突变，引发耐药性，需要有不同的药物开发策略来应对。

BTK作为一个已经被验证的靶点，当时临床上已经有获批的药物，研究人员又发现了耐药性的产生机制，此外，如果用传统的抑制剂去克服这种耐药突变，效率会比较慢，由于它是共价的抑制机制，这恰好为验证蛋白质降解提供了一个非常好的应用场景。

▲克服Ibrutinib耐药型BTKC481S突变体降解剂的示意图和表征

因此，饶燏和团队选择从BTK入手，该研究从2015年持续至今，已经取得了两方面的阶段性成果：首先是饶燏于2018年合作在 Cell Research 期刊率先报道了通过构建新型BTK蛋白高效降解剂，克服了临床上B细胞恶性肿瘤由于BTK蛋白突变引起的对临床一线药物Ibrutinib的耐药性，这种新策略的靶向选择性远优于Ibrutinib，能够避免 Ibrutinib产生的严重副作用；2019年，饶燏又与合作者在 Leukemia 杂志上报道通过构建新型高溶解度的BTK蛋白高效降解剂，成功高效地降解多种潜在临床相关的突变型BTK蛋白，在动物体内实验中克服了临床上非霍奇金淋巴瘤由于BTK蛋白突变引起的对临床一线药物Ibrutinib的耐药性。

理论上，不管是什么类型的耐药点突变，都可以通过蛋白降解技术将突变蛋白降解。因此，基于蛋白质降解技术，饶燏和团队可以进行前瞻性的研究，例如在 Leukemia 杂志发表的研究成果，这项研究针对5种突变进行了降解，这5种突变其实只有1种已经在临床上发现，另外4种并没有被发现，而经过前瞻性的验证，饶燏和团队证明了这个技术是有效的、甚至有可能克服未来新发现的耐药突变。

创新思维，提出新型双机制降解剂

伴随蛋白降解技术逐渐成为热潮，分子胶也吸引了饶燏和团队的注意。“大家往往都把分子胶和PROTAC分开了，觉得这是两种不同的机制，很少去想把它们的优势结合在一起。”

分子胶，顾名思义，它就像一种粘合剂，在充满蛋白质的细胞中，天然存在的“分子胶”漂浮在这些蛋白质之间，将蛋白质粘在一起，具有改变疾病进程的潜力。由于蛋白质与蛋白质之间的相互作用驱动了大多数生物活动，非天然的分子胶可以将通常不会相互作用的蛋白质粘在一起，从而为攻克疾病打开了新的大门。分子胶降解剂便是一类通过诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型蛋白相互作用，从而导致靶蛋白降解的小分子。

作为同源技术，分子胶分子量小、成药性更好，但是难以实现理性设计，现有的分子胶几乎都是偶然发现的，当前还没有开发分子胶的合理策略。PROTAC 分子量大，成药性差，但相对可以实现理性设计。

基于此前对 PROTAC 和分子胶的深入研究，饶燏团队提出将两者融合的概念，设计出同时结合PROTAC和分子胶优势的双机制小分子降解剂——GBD-9。该降解剂既能够以PROTAC方式靶向BTK，同时也以分子胶的方式降解GSPT1（G1 to S phase transition 1，E3连接酶CRBN的新底物，对抑制白血病细胞增殖有重要作用）。

▲双机制降解剂GBD-9的示意图和表征

既然PROTAC的分子量远远大于分子胶的分子量，如何结合这两者各自的优势？饶燏团队的策略是设计和优化BTK降解剂中靶向GSPT1所需的特性。“我们论文中提到的双机制降解剂首先要敲降BTK，再同时靶向GSPT1靶点，PROTAC和分子胶的协同效应可以达到‘一石二鸟’的治疗效果，尤其是对BTK不敏感的肿瘤。”饶燏介绍。

具体而言，与PROTAC不同，在分子胶诱导的复合物中，CRBN（Cereblon，最早发现的E3连接酶）与靶蛋白之间的空间距离非常短。这就需要筛选具有短连接子的分子，稳定靶蛋白与CRBN之间的相互作用。基于这个考虑，饶燏团队在原靶向BTK降解剂的基础上设计了一个具有短连接子的分子库，并尝试改变CRBN配体的连接子类型或连接位点，希望找到一种兼具两者优势的降解剂。

通过缜密的设计，研究人员将连接子缩短为6-12个原子的化合物，并模拟了这些先导分子与GSPT1和CRBN的结合。随后，他们进行了分子动力学模拟，并评估了降解率。最终，挑选出降解率最佳的降解剂GBD-9。研究显示，GBD-9对BTK的降解率为80%，对GSPT1的降解率是90%。在实验中，GBD-9显示出了比对照药物Ibrutinib更强的抗肿瘤细胞增殖效果，对BTK抑制剂耐药的DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）和AML（急性髓细胞性白血病）患者具有治疗潜力。

“PROTAC和分子胶其实是‘殊途同归’，从技术上，新型双机制降解剂对于我们自己和同行可能有一些启发作用，为后续的设计提供一些借鉴思路，从治疗的角度，我们也期待1+1>2的效果。”信心来自于饶燏对科学的判断，对未来的理解。

▲饶燏与学生讨论课题

蛋白降解技术因有望攻克“不可成药”靶点，已经成为创新药研发的前沿方向之一。经过20多年的发展，蛋白降解技术完成了从科研成果到临床概念验证的转化，正在迎来多种蛋白降解机制药物的百花齐放，并陆续进入临床验证的新10年。在饶燏看来，PROTAC领域的核心技术问题始终是PROTAC分子如何快速发现以及优化。

“目前我最期待看到的是PROTAC技术能够尽快的产生新药，从概念上验证这个技术的成药性。其次就是期待有更新的技术，突破传统意义上的‘难成药靶点’，能够对肿瘤、神经退行性疾病以及免疫疾病等领域，产生积极的影响，造福社会。”

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结合PROTAC（Proteolysis targeting chimera, 蛋白降解靶向联合体）和分子胶优势，饶燏团队设计出的双机制小分子降解剂——GBD-9对BTK（Bruton's tyrosine kinase, 布鲁顿酪氨酸激酶）的降解率是__%

A. 80%

B. 90%

C. 70%

D. 以上都不对

注：文中配图来自饶燏团队提供。返回搜狐，查看更多